非最終滅菌注射劑產(chǎn)品的無(wú)菌保證通過(guò)無(wú)菌生產(chǎn)工藝來(lái)提供，而產(chǎn)品的貨架期無(wú)菌保證通過(guò)產(chǎn)品的包裝形式提供；上一期我們簡(jiǎn)單介紹了制劑生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，（詳見(jiàn)：培養(yǎng)基模擬灌裝設(shè)計(jì)要點(diǎn)解析）本期將針對(duì)注射劑產(chǎn)品包裝形式（西林瓶）相關(guān)的RSF、CCI、CCIT進(jìn)行解讀，對(duì)無(wú)菌注射劑的全過(guò)程無(wú)菌保證提供參考。
一、名詞解釋
1.容器密封完整性
容器封閉完整性是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。對(duì)于西林瓶包裝系統(tǒng)，密封完整性的主要來(lái)源為膠塞與西林瓶的接觸面，如圖一所示，共有3處位置提供了密封，位置1為膠塞法蘭部分與西林瓶頸部的密封，位置2為膠塞過(guò)渡區(qū)與西林瓶過(guò)渡區(qū)的密封，位置3為膠塞冠部與西林瓶口上平面的密封。研究表明，在僅有位置1處的密封時(shí)，經(jīng)過(guò)He檢漏，西林瓶+膠塞（法蘭）的完整性符合要求；在僅有位置3處的密封時(shí)，經(jīng)過(guò)He檢漏，在密封力（RSF）大于等于20N時(shí)，西林瓶+膠塞（冠部）的完整性符合要求。
圖一：西林瓶包裝的密封性示意
“殘余密封力”是指彈性體封閉物（膠塞）施加到小瓶的瓶子密封表面上的力。該力測(cè)量表明小瓶封閉件的安全性，密封件由橡膠塞和鋁蓋組成，鋁蓋通過(guò)初始力壓接在小瓶上。如圖二所示，RSF為膠塞被壓縮后有一向上的力，同時(shí)因鋁蓋的存在，該力同時(shí)作用于小瓶上表面，應(yīng)力越大，說(shuō)明軋蓋越緊；應(yīng)力越小，說(shuō)明軋蓋越松。研究表明，如僅靠RSF來(lái)判定容器密封完整性，則RSF需大于等于20N，推薦標(biāo)準(zhǔn)為25N，數(shù)據(jù)見(jiàn)圖三（紅色為密封性符合要求）。
圖二（左）、圖三（右）：RSF的示例及研究結(jié)果
3. 容器密封性測(cè)試
包裝密封性檢查應(yīng)考慮包裝的類型、預(yù)期控制要求，根據(jù)藥品自身特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選擇適宜的密封性檢查方法。密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。表1列舉了常用的密封性檢查方法供參考。
表1：常用密封性檢測(cè)方法
參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對(duì)應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù)，對(duì)應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng)，而非絕對(duì)。具體數(shù)值會(huì)隨產(chǎn)品包裝、檢測(cè)儀器、檢測(cè)方法參數(shù)和測(cè)試樣品制備等不同而變化
表2：氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系
三、實(shí)際應(yīng)用
由章節(jié)二所述的研究結(jié)果可知，為保證容器密封完整性，最關(guān)鍵的影響因素為容器包裝形式的選擇，而針對(duì)于西林瓶包裝形式，西林瓶及膠塞的尺寸匹配性至關(guān)重要，在產(chǎn)品研發(fā)初期既需要對(duì)包材的選擇進(jìn)行研究并形成平臺(tái)化數(shù)據(jù)，以保證項(xiàng)目的快速推進(jìn)，在此不再針對(duì)包材的選擇進(jìn)行詳述；而針對(duì)與CCI另一相關(guān)的參數(shù)RSF，在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中需要通過(guò)設(shè)備參數(shù)設(shè)置及中間控制等方法來(lái)滿足，本章節(jié)將針對(duì)RSF在生產(chǎn)過(guò)程中的控制及影響因素進(jìn)行簡(jiǎn)單的分析。
圖四：軋蓋組件的基本結(jié)構(gòu)
如圖四所示，現(xiàn)有軋蓋機(jī)軋蓋組件的常見(jiàn)形式為壓頭（左）、底托（中）、軋刀（右），待軋蓋密封的產(chǎn)品在底托和壓頭的夾持下，隨設(shè)備自轉(zhuǎn)的同時(shí)由軋刀將鋁蓋鎖緊。其中壓頭和軋刀為機(jī)械結(jié)構(gòu)，參數(shù)固定后一般不易變動(dòng)；底托為氣動(dòng)結(jié)構(gòu)，由壓縮空氣提供支撐力，其參數(shù)可由HMI進(jìn)行設(shè)置。由此可知，對(duì)于西林瓶包裝系統(tǒng)而言，底托氣動(dòng)壓力的大小即等同于該包裝系統(tǒng)的RSF（不考慮包材公差和設(shè)備參數(shù)的微小變化），因此在進(jìn)行軋蓋機(jī)工藝確認(rèn)時(shí)即需要研究底托壓縮空氣壓力與CCI之間的關(guān)系，此參數(shù)即為RSF與CCI之間的關(guān)聯(lián)。
工藝確認(rèn)后的軋蓋機(jī)參數(shù)即為該包裝形式的軋蓋操作參數(shù)，生產(chǎn)過(guò)程中軋蓋崗位將對(duì)以上參數(shù)進(jìn)行控制，而常見(jiàn)的軋蓋中控邏輯如表2。因現(xiàn)有設(shè)備基本都配有在線檢測(cè)壓力（底托氣源）裝置，可做到實(shí)時(shí)記錄并在不合格時(shí)產(chǎn)生報(bào)警，所以針對(duì)RSF進(jìn)行額外取樣檢測(cè)已無(wú)必要，因此推薦方法3（外觀+壓力/真空衰減法）進(jìn)行軋蓋中控，可做到非破壞性檢測(cè)并可直觀讀取數(shù)值，確保包裝系統(tǒng)的完整性。
表3：軋蓋崗位常見(jiàn)中控邏輯
以上應(yīng)用需評(píng)估生產(chǎn)設(shè)備的配置、驗(yàn)證確認(rèn)的狀態(tài)、研究數(shù)據(jù)的結(jié)果后，綜合判斷給出合理并適用于本廠的中控邏輯。
四、結(jié)語(yǔ)
賦成生物制劑生產(chǎn)平臺(tái)配有先進(jìn)的進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)隔離器生產(chǎn)線，配置一次性配液灌裝系統(tǒng)，能夠滿足2R、6R、10R、20R等不同規(guī)格產(chǎn)品的水針或凍干產(chǎn)品生產(chǎn)，歡迎各位垂詢。
圖五：生產(chǎn)線一
圖六：生產(chǎn)線二
1. Robert Ovadia, Alexander Streubel, Yenny Webb-Vargus, et al. Quantifying the Vial Capping Process: Residual Seal Force and Container Closure Integrity. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2018
2.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》
