CCS（Contamination Control Strategy，污染控制策略）由歐盟無菌附錄一修訂后引入，近來隨PDA TR90報(bào)告的頒布而被頻頻提出，制藥人之前熟知的CCS（Container Closure System容器密封系統(tǒng)）有了另一種定義，新的CCS（污染控制策略）目的是什么？他們之間是否存在聯(lián)系？本文將做針對(duì)生物制藥中的CCS（污染控制策略，下文稱為“新CCS”）進(jìn)行簡述，以供讀者參考。

██  名詞解釋

██  新CCS提出的目的

各國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的提出均涉及一個(gè)共同的目標(biāo)“最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品”。而為了滿足這一目標(biāo)，“污染控制措施”是一個(gè)核心要素，但各國GMP內(nèi)列舉的污染控制措施多為單獨(dú)存在使用的，并無文件來明確各控制措施之間的相互依存關(guān)系。新CCS的提出，旨在將污染控制向著整體分析的方向轉(zhuǎn)變，避免單獨(dú)污染控制措施之間的風(fēng)險(xiǎn)疏漏或單獨(dú)污染控制措施的過度執(zhí)行，也可有效的推動(dòng)持續(xù)改進(jìn)和/或改正。

██  新CCS的基本要素

污染控制策略是一個(gè)相互交織和連續(xù)關(guān)聯(lián)的元素組合，包含了藥品質(zhì)量體系和GMP措施的許多要素，圖一說明了這些要素的相互關(guān)系。

圖一：Elements of a Contamination Control Strategy (courtesy of Sanofi)

如圖所示，污染控制策略涵蓋了人員培訓(xùn)、工藝設(shè)計(jì)、設(shè)備設(shè)計(jì)、公用工程設(shè)計(jì)、人員意識(shí)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、過程監(jiān)控等各種要素。在開發(fā)/設(shè)計(jì)污染控制策略時(shí)，應(yīng)盡量設(shè)計(jì)具有獨(dú)立控制的要素，以避免單個(gè)要素失敗而導(dǎo)致污染，比如生物制藥中的制劑生產(chǎn)藥液配制工序，如采用密閉系統(tǒng)轉(zhuǎn)移藥液，則無需擔(dān)心環(huán)境及人員對(duì)藥液產(chǎn)生影響。

新CCS主要針對(duì)的是污染控制，其可以由單點(diǎn)展開開發(fā)（如特定設(shè)備、流程的CCS開發(fā)，多用于多產(chǎn)品、多類型產(chǎn)線）后互相引用支持、也可以按照產(chǎn)品生產(chǎn)工藝將所有項(xiàng)目穿插其中進(jìn)行開發(fā)（按產(chǎn)品生產(chǎn)流程進(jìn)行開發(fā)，多用于單品種或同類型產(chǎn)線），企業(yè)可以根據(jù)自身情況選擇。不管以何種方式開發(fā)CCS，其目標(biāo)都是用以保護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量免受微生物、顆粒、熱原/內(nèi)毒素和病毒污染。表1列舉了PDA TR90推薦的需進(jìn)行CCS開發(fā)的詳細(xì)名目。

表1：CCS開發(fā)推薦分類名目

針對(duì)無菌生物藥生產(chǎn)的全部過程，PDA TR90報(bào)告給出了表1內(nèi)工藝控制考慮因素的舉例，詳見表2無菌生物制品工藝控制的考慮因素。

表2：無菌生物制品工藝控制的考慮因素

如表2所示，制劑生產(chǎn)中（原液階段也需要考慮），容器密封完整性是需要控制的因素之一，而容器密封完整性正是容器密閉系統(tǒng)（CCS另一定義）的關(guān)鍵指標(biāo)之一，圖二展示了影響容器密封完整性的各項(xiàng)因素。由此可知，舊CCS定義（容器密閉系統(tǒng)）是新CCS定義（污染控制策略）的其中一個(gè)分支、子項(xiàng)，制藥人再次接觸單獨(dú)的CCS定義時(shí)不要再發(fā)生混淆。

圖二：  影響容器密封系統(tǒng)完整性的因素考量（許可轉(zhuǎn)載©2018 Degrazio）

污染控制策略是一個(gè)系統(tǒng)性的工作，其方法開發(fā)需要具有各專業(yè)技能、知識(shí)的人員組成團(tuán)隊(duì)共同配合，遠(yuǎn)不是一個(gè)報(bào)告或一份指南所能囊括，需要各位制藥人持續(xù)不斷的學(xué)習(xí)、理解、持續(xù)完善。制藥業(yè)內(nèi)針對(duì)人員培養(yǎng)有培訓(xùn)和教育的區(qū)分，培訓(xùn)的目的是告訴人員如何做以及做到什么樣的標(biāo)準(zhǔn)，教育的目的是告訴人員為什么要做這些，而污染控制策略就要求制藥人在開發(fā)的過程中既要考慮“培訓(xùn)”也要兼顧“教育”，在制定標(biāo)準(zhǔn)和做法的同時(shí)也說明措施的必要性，既要“授人以魚”也要“授人以漁”。

賦成生物制劑生產(chǎn)平臺(tái)配有先進(jìn)的進(jìn)口及國產(chǎn)隔離器生產(chǎn)線，配置一次性配液灌裝系統(tǒng)，能夠滿足2R、6R、10R、20R等不同規(guī)格產(chǎn)品的水針或凍干產(chǎn)品生產(chǎn)，歡迎各位垂詢。

參考文獻(xiàn)

1. PDA Technical Report No. 90: Contamination Control Strategy Development in Pharmaceutical Manufacturing